Merkezi Sinir Sistemi Tümörleri/Anaplastik Glioma

Anaplastik Glioma (WHO Grade III)

Genel Bilgiler

• Anaplastik astrocytoma (AA), anaplastik oligodendroglioma (AO), ve anaplastik oligoastrocytomayı (AOA) kapsar
• Tedavi yaklaşımı WHO Grade IV glioblastoma gibidir. Ancak AO ve AOA histolojilere spesifik bir kaç çalışma mevcuttur.

Prognoz

• RTOG RPA; 1993 (1974-1989) - PMID 8478956 — "Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials." Curran WJ et al. J Natl Cancer Inst. 1993 May 5;85(9):704-10.
  • Analysis of RTOG 74-01 / ECOG 1374, RTOG 79-18, and RTOG 83-02. 1578 hasta içeriyor.

Anaplastik Astrocytoma WHO Grade III RPA Evreleri (TMZ yok)

Evre	Özellikler	Medyan Sağkalım (mo)	1-yıllık OS	2-yıllık OS
I	Yaş <50, normal Mental durum	59	%90	%76
II	Yaş >=50, KPS >=70, Semptomlar >3 ay	37	%85	%68
III	Yaş <50, anormal mental durum	18	%70	%35
IV	Yaş>=50, KPS>=70, Semptomlar <=3 ay	11	%45	%15
V	Yaş>=50, KPS<70 ve normal mental durum	9	%30	%6
VI	Yaş >=50, KPS <70, anormal mental durum	5	%20	%4

Adjuvan RT vs. Kemoterapi

• NOA-04 (Germany)(1999-2005) -- RT 54-60 Gy vs. PCV vs. temozolomide
  • Randomize. 318 hasta, supratentoryal WHO Grade III glioma. Kol 1) 6 haftada 54-60 Gy RT vs. Kol 2) CCN 110 mg/m2, vincristine 2 mg, procarbazine 60 mg/m2 x 4 siklus vs. Kol 3) Temozolomide 200 mg/m2 x 8 siklus. Primer endpoint başarısızlığa kadar geçen süre
  • 2008 ASCO Abstract -- "Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHO-grade III with PCV or temozolomide: NOA-04." (Wick Wolfgang W. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr LBA2007))
    • Bulgular: medyan başarısızlığa kadar geçen süre RT 3.6 yıl vs. PCV/Temozolomide 3.6 yıl (NS), medyan OS 5+ yıl vs. 5+ yıl (NS)
    • Prediktörler: oligo komponent (oligodendroglioma veya oligoastrocytoma), LOH 1p/19q , MGMT+
    • Toksisite: Grade 3-4 hematolojik toksisite PCV'de temozolomide göre bariz daha fazla
    • Sonuç: başarısızlığa kadar geçen süre açısından RT ve KT kollarında (PCV veya TMZ) fark yok

Adjuvan RT +/- Chemotherapy

• EORTC 26951 (1996-2002) -- RT +/- adjuvan PCV
  • Randomize. 368 hasta. AO and AOA (>25% oligodendroglial elementler). Medyan yaş 49. Cerrahiden sonra 6 hafta içinde 33 fraksiyonda 59.4 Gy RT planlandı, Kol 1) izlem vs. Kol 2) PCV (procarbazine 60, lomustine 110, vincristine 1.4) x6 siklus. Adjuvan PCV %38 hastada tamamlanamadı; RT kolunun %80'ine progresyonda kemoterapi uygulandı. RT 45Gy/25fx PTV1 = T2 + 2.5cm , sonra 59.4Gy/33fx PTV2 = T1 + 1.5cm uygulandı. Primer endpoint OS
  • 5-yıl; 2006 PMID 16782911 — "Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial." (Van den Bent MJ et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2715-22.). Medyan takip 5 yıl
    • Bulgular: medyan OS RT+PCV 3.4 yıl vs RT 2.6 yıl (NS); PFS: 1.9 yıl vs 1.1 yıl (SS)
    • 1p/19q Analizleri: Kombine deletion %25 olguda mevcut; 5-yıllık OS %74; 5-yıllık OS RT+PCV %74 vs. RT %75 (NS); PFS %69 vs. %50 (NS). 5-yıllık OS karşılaştırılmasında 1p/19q delesyonu %74 vs. 1p/19q WT %30.
    • Sonuç: Adjuvan PCV sağkalımı uzatmıyor, fakat PFS iyileştiriyor. 1p/19q delesyonlu hastalar bariz daha iyi sonuca sahipler ve bu iyi sonuca PCV eklenmesinin katkısı yok.
  • QoL; 2007 PMID 18089866 -- "Health-related quality of life in patients treated for anaplastic oligodendroglioma with adjuvant chemotherapy: results of a European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized clinical trial." (Taphoorn MJ, J Clin Oncol. 2007 Dec 20;25(36):5723-30.)
    • Sağlıkla ilişkili QoL değerlendirildi, başlangıçta hastaların %78'i, tedavi sonrası 2.5 yılda %55 olarak saptandı.
    • Bulgular: başlangıçta: PCV grubunda daha kötü iştah, baygınlık, kemoterapi esnasında ve hamen sonrasında gözlenirken uzun dönem fark yoktu.
    • Sonuç: PCV sonrası QoL'ta uzun dönemde fark yok
• RTOG 9402 / INT 0149 (1994-2002) -- Ardışık PCV -> RT vs. tekbaşına RT
  • Randomize. Supratentoryal AO and AOA'lı 289 hasta (>%25 oligodendroglioma component), KPS >=60. Maksimal cerrahi rezeksiyon sonrası PCV x4 siklus -> RT vs tekbaşına RT'ye randomize edilmişler. Kol 1) PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) x4 siklus -> RT vs. Kol 2) Tekbaşına RT. RT 59.4Gy/33fx, PTV1 = T2 + 2cm, PTV2 = T1 + 1cm
  • 2006 PMID 16782910 --; "Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402." (Cairncross G, J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2707-14.) Medyan takip 5.1 yıl
    • Bulgular: Medyan OS PCV->RT 4.9 yıl vs. RT 4.7 yıl (NS). PFS 2.6 yıl vs. 1.7 yıl (SS).
    • Toksisite: Grade 3-4 PCV sırasında %65, sonrasındaki RT'de %8 vs. tekbaşına RT %5
    • Kromozomlar: LOH 1p/19q her ikisinde %46 iken, AO %57 vs. AOA %14 (SS). Tümör progresyonu olmaksızın sağkalım PFS riski düşük 4.0 vs 1.3 yıl(SS). Tedavinin sağkalıma etkisi yok.
    • Sonuç Sağkalıma katkı yok. PFS daha iyi fakat artmış toksisite bedelini öderseniz. 1p/19q delesyonlu hastaların sonuçları bariz olarak daha iyi.
• EORTC 26882 (1988-2000) -- RT +/- adjuvan BCNU/DBD
  • Randomize. Hasta alımındaki problemler nedeniyle durdurulmuş. 193/212 hasta anaplastik astrositoma. İki cohorts: 58 anaplastik astrositoma hastası original EORTC 26882 cohort'u + 135 hasta yalnızca AA hastası. Kol 1) Tekbaşına RT vs. Kol 2) RT + eşzamanlı BCNU/DBD sonrası adjuvan BCNU/DBD x1 yıl. RT 60Gy/30fx uygulanmış. Primer endpoint OS.
  • 2008 PMID 18248979 -- "Adjuvant dibromodulcitol and BCNU chemotherapy in anaplastic astrocytoma: results of a randomised European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III study (EORTC study 26882)." (Hildebrand J, Eur J Cancer. 2008 Jun;44(9):1210-6. Epub 2008 Jan 14.)
    • Patoloji: Merkezi patoloji değerlendirmesinde, AA hastalarının %53'ünün tanıları onaylanmamış. AA %35, AOA %8, AO %2, GBM %25, LGG %23, diğer tanılar %7
    • Bulgular: medyan OS RT 2.0 yıl vs. RT + BCNU/DBD 2.3 yıl (NS), PFS de fark yok
    • Sonuç: BCNU/DBD eklenmesinin OS ve PFS katkısı yok

Proton Tedavisi

• Harvard; 2001 (1993-1996) PMID 11516862 -- "Dose-escalation with proton/photon irradiation for Daumas-Duport lower-grade glioma: results of an institutional phase I/II trial." (Fitzek MM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Sep 1;51(1):131-7.)
  • Faz I/II. Anlamlı yanıt olmaksızın yüksek toksisite nedeniyle erken kapatıldı. 20 hasta (7'sinde Daumas-Duport Grade 2, 13'ünde Grade 3-4). Grade 2'de dose 68.2 CGE (Kobalt Gy eşdeğeri) ve Grade 3'te 79.7 CGE, konvansiyonal fraksiyonasyon ile uygulandı. Siklotron uygunluğuna göre medyan proton dozu %84 ve kalanı 3-B foton tedavisi olarak verildi. Medyan yaş 36 yıl. Yaşayan hastalar için medyan takip 5 yıl
  • Bulgular: 5-yıl OS: Grade 2 %71, Grade 3 %23. Yeni kontrast tutulumu 16/20 hastada, 14/16 had patolojik örnekleme yapılmış (%50 radyasyon nekrozu). Tekrarayan hastalığı çoğunluğu yüksek doz bölgesinde
  • Sonuç: Doz artışı bariz radyasyon nekrozuna neden oluyor fakat sonuçları iyileştirmiyor.

Diğer

Daha agresif tedavinin sağkalıma negatif etkisi mi var?

• PMID 2689399, 1989 --; "Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) survival data on anaplastic astrocytomas of the brain: does a more aggressive form of treatment adversely impact survival?" Laramore GE et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Dec;17(6):1351-6.
  • RTOG çalışmalarınına göre, tekbaşına foton ile tedavi edilen 47 hasta , foton+kemoterapi ile tedavi edilen 78 hasta ve foton + nötron boost uygulanan 38 hasta karşılaştırılmış.
  • Medyan sağkalım 3.0, 2.3, ve 1.7 yıl, daha agresif tedavi ile sağkalım kötüleşiyor.
• PMID 1659173, 1991 --; "Long-term survival in treated anaplastic astrocytomas. A report of combined RTOG/ECOG studies." Fischbach AJ et al. Am J Clin Oncol. 1991 Oct;14(5):365-70.
  • Yukarıdaki çalışmaya (Laramore) benzer sonuç.