Merkezi Sinir Sistemi Tümörleri/Primer SSS Lenfoması

EpidemiyolojiDüzenle

  • HIV ile ilişkili olmayan SSSlenfomaları ortalama 6. dekatta ortaya çıkar. HIV’ a bağlı ise ortaya çıkış zamanı HIV’ ın evresine bağlıdır
  • Geçen 30 yılda insidans 10 kat artmış olup, bu artış sadece HIV’ la bağlantılı değildir
  • İmmun kompetan hastalarda önceki görülme oranı % 1 iken, günümüzde tahmin edilen oran % 4’ dür
  • 2 ayrı popülasyonu etkilemektedir:
  • Immun kompromize (HIV, organ transplantasyonu, immun yetmezlik sendromları) – B lenfositlerin EBV enfeksiyonundan ortaya çıkar
  • Immun kompetan –Bilinen etyoloji yoktur, B hücrelerinin beyinde normal olarak bir rolü yoktur


PatolojiDüzenle

  • Genellikle B hücre histolojisi mevcuttur
  • T hücreli varyantlar gelişmiş ülkelerde primer SSS lenfomalarının % 5’ inden azını teşkil eder; davranışları B hücrelerle benzerdir
  • % 85’ i agresif NHL varyantlarıdır.
  • PCNSL Collaborative Group; 2005 PMID 15800313 -- "Primary CNS lymphoma of T-cell origin: a descriptive analysis from the international primary CNS lymphoma collaborative group." (Shenkier TN, J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2233-9.)
    • Retrospektif. 7 ülkede 12 merkez. 45 hasta. Ortalama yaş 60, % 44 ECOG 0-1, % 58 serebral hemisferde, % 26 derin lezyon. LDH % 32 hastada yüksek, BOS % 79’ da yükselmiş
    • Hastalık spesifik sağkalım 2 yılda % 51, 5 yılda % 17
    • ECOG 0-1 ve metotreksat kullanımı pozitif belirleyicilerdir
    • Sonuç: Prezentasyon ve sonuç B hücreli primer SSS lenfomaları ile benzerdir


AnatomyDüzenle



  • Beyin, serebrospinal sıvı, göz ve nadiren spinal kordda sınırlı
  • Klinikopatolojik varyantlar; intrakraniyal lezyonlar, diffüz leptomeningeal veya periventriküler, vitröz ve spinal lezonlardır
  • İntrakranial primer SSS lenfoması % 75 supratentorial, % 25 infratentorialdir
  • MR, tutulumun genişliğini saptamada yetersizdir
  • Primer SSS lenfoması diffüz infiltratif bir hastalık olarak kabul edilir
  • Evre I E NHL olarak sınıflandırılır, çünkü tipik olarak tek bir ekstranodal bölgeye sınırlıdır


Prognostik FaktörlerDüzenle

  • Kötü prognozla ilgili faktörler: Yaş > 60, ECOG performans statüsü > 1, yüksek LDH, BOS proteininde artış, beyinde derin yerleşim
  • Avrupa snıflaması: Yukardaki 5 faktör. Risk grupları 0-1 faktör, 2-3 faktör, 4-5 faktör
  • MSKCC sınıflaması: 2 faktör, yaş ve KPS
MSKCC RPA Classification
RPA Class I Yaş <=50 8.5 yıl
RPA Class II Yaş >=50 & KPS >=70 3.2 yıl
RPA Class III YAş >=50 & KPS <70 1.1 yıl


  • MSKCC; 2006 (1983-2003) PMID 17116938 -- "Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model." (Abrey LE, J Clin Oncol. 2006 Dec 20;24(36):5711-5.)
    • 338 hasta RPA’ ya göre değerlendirildi. Prospektif 3 RTOG çalışması da değerlendirilmeye dahil edildi
    • RPA: klas I (yaş <=50), klas II (yaş >=50 and KPS >=70), klas III ( >50 and KPS <70)
    • MSKCC verileri: ortalama overall sağkalım klas I, II ve III’ de sırasıyla 8.5 yıl, 3.2 yıl, 1.1 yıl
    • RTOG verileri: ortalama overall sağkalım 5.2 yıl, 2.1 yıl, 0.8 yıl
    • Sonuç: Basit, uluslararası uygulanabilir
  • International Extranodal Lymphoma Study Group; 2003 PMID 12525518 -- "Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience." (Ferreri AJ, J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):266-72.)
    • 378 hasta. Prognoz için 5 faktör: 1) yaş >60, ECOG >1, yüksek LDH, yüksek BOS proteini, beyinde derin yerleşim.
    • 2-yıllık toplam sağkalım: Skor 0-1: % 80; Skor 2-3: % 48; skor 4-5: % 15
    • Sonuç: Prognostik skor geliştirilmiş


  • France; 1993 (1982-1991) PMID 8494713 -- "Multivariate analysis of prognostic factors in patients with non HIV-related primary cerebral lymphoma. A proposal for a prognostic scoring." (Blay JY, Br J Cancer. 1993 May;67(5):1136-41.)
    • Retrospektif. HIV’ la ilişkisiz 41 primer SSS lenfoma hastası
    • Multivariat belirleyiciler: BOS protein > 0.6 g/l, ECOG >2, yaş > 60
    • Prognostik risk grupları: ortalama sağkalım : iyi grupta 54 ay, orta grupta 20 ay, düşük grupta 4 ay
    • Sonuç: heterojen hastalık, stratifiye edilebilir


TedaviDüzenle

GenelDüzenle

  • Herni riski taşıyan kitleler haricinde debulking cerrahinin rolü yoktur
  • Steroidler; tümör regresyonunu indükleyip patolojiyi maskelediği için herniasyonu önleme haricinde kullanılmamalıdır. Bununla birlikte, steroid verilmesinde de ölü hücrelerde immunostaining yapılabilir
  • SSS lenfomalarının geleneksel tedavisi radyoterapi olup sonuçlar genellikle kötüdür. Radyasyona başlangıçta cevap olsa da hastaların çoğunda beyinde relaps görülür ve hastalıklarından ölürler. Ortalama sağkalım 1-1.5 yıl, 5 yıllık toplam sağkalım yaklaşık %5’ dir
  • Primer SSS lenfomaları nadir görüldüğünden, konuyla ilgili çoğu çalışma faz II’ dir
  • RTOG 8315 beyin tedavisinde doz eskalasyonunu ele almış, fakat toplam sağkalımda belirgin artış olmadan geç yan etkilerde belirgin artış saptanmıştır. İdeal doz 40-50 Gy olup, < 40 Gy’ de sağkalım kötü, > 50 Gy’ de nörotoksisite artmıştır
  • CHOP tedavisi sistemik NHL’ da etkin olmasına rağmen, SSS’ deki sonuçlar kötüdür
  • Tek kollu faz II RTOG 9310 çalışmasında RT sonrası KT’ nin daha önceki kontrollerle karşılaştırıldığında sadece RT’ den daha üstün olduğu saptanmış; fakat > 60 yaşta kombine modalite tedavide yüksek nörotoksisite oranları tespit edilmiştir
  • Yüksek doz metotreksat kemoterapisi, primer tedavinin esas parçası olmuştur. Tamamlayıcı tüm beyin RT > 60 yaş hastalarda çok toksik olup sonraya bırakılmalıdır. Tamamlayıcı tüm beyin RT’ nin genç hastalarda rolü belirsizdir fakat sonucu iyileştirdiği düşünülmektedir. Sekansiyel kemoRT ve sadece yüksek doz KT ile ortalama sağkalım 4 yıl civarındadır
  • Gelecek için KT rejimlerinin optimize edilerek tamamlayıcı tüm beyin RT’ nin nörotoksisitesinin ertelenmesi amaçlanmaktadır


Tedavi için güncel NCCN rehberi:

  • KPS > 40 ve kreatinin klirensi > 50 olan hastalarda yüksek doz metotreksat bazlı KT standart tedavi olarak değerlendirilmektedir.
  • BOS sitolojisi pozitif ise intratekal kemoterapi düşünülmelidir.
  • KPS < 40 veya kreatinin klirensi < 50 ise, 45 Gy tüm beyin RT uygulanmalıdır.

RT için endikasyonlar:

  • Genç hastaların ilk menajmanında post-KT tedavi olarak değerlendirilmelidir (RTOG 9310)
  • Metotreksat bazlı KT’ ye rezistan rekürren hastalık.
  • > 60 yaş hastalarda mümkünse RT’ den kaçınılmalıdır.


Ardışık Kemo-WBRTDüzenle

  • RTOG 0227 Protocol -- "Phase I/II Study of Pre-Irradiation Chemotherapy with Methotrexate, Rituximab, and Temozolomide and Post-Irradiation Temozolomide for Primary Central Nervous System Lymphoma"
    • Protokol: Rituximab + Temozolomide + Methotrexate -> Tüm beyin RT 36/30 in 1.2 Gy BID -> Temozolomide
  • EORTC 20962 (1997-2002)
    • Faz II. 52 hasta. AIDS’ le ilişkisiz. MBVP x 2 kür ile 2x IT-MTX, ara-C, ve HC. Sonrasında 40 Gy tüm beyin RT.
    • 2003 PMID 14597741 — "High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962." Poortmans PM et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4483-8. Median F/U 2.2 years.
      • Ortalama sağkalım 3.8 yıl. 3 yıllık toplam sağkalım % 58
      • Toksisite: Grade 3-4 nötropeni %78; ölümlerin %10’ u tedaviye bağlı
      • Sonuç: MBVP sonrası tüm beyin RT’ de cevap oranı yüksek fakat toksiktir.
  • RTOG 9310 (1994-1997)
    • Faz II prospektif tek kollu çalışma. 98 hasta KT’ de metotreksat, vinkristin, prokarbazin ve intraventriküler metotreksat idi. RT tüm beyin 45 Gy; oküler lenfoma ise gözlere 36/20. Çalışmada protokol modifiye edilerek KT sonrası tam cevap olduğunda tüm beyin RT 36/20 BID uygulandı. RT sonrası hastalara yüksek doz sitarabin verildi.
    • Primary outcome; 2002 PMID 12488408 — "Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10." DeAngelis LM et al. J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4643-8.
      • Ortalama sağkalım < 60 yaşta 50.4 ay, > 60 yaşta 21.8 ay (overall 36.9 ay); 5 yıllık toplam sağkalım % 32, KT sonrası tam cevap olanlarda fark yok
      • Toksisite: % 15 hastada şiddetli geç nörolojik toksisite
      • Sonuç: Daha önceki toplam sağkalım verileriyle karşılaştırıldığında yüksek doz metotreksat bazlı rejimle RT kombinasyonu, sadece RT koluna göre üstün. Bununla birlikte > 60 yaş hastalarda kombine tedavi ile belirgin geç toksisite
    • HFX-RT; 2005 PMID 16193393 -- "Secondary analysis of Radiation Therapy Oncology Group study (RTOG) 9310: an intergroup phase II combined modality treatment of primary central nervous system lymphoma." (Fisher B, J Neurooncol. 2005 Sep;74(2):201-5.)
      • Retrospektif. 82 hasta, 66 hastaya standart tüm beyin RT (45/25) 16 hastaya hiperfraksiyone (36/30)
      • Nörotoksisite: Grade 5 (fatal) % 10, hiperfraksiyonede % 13, standart RT’ de % 10; hiperfraksiyone grupta geç lökoensefalopati. KT’ ye tam cevap olan hastalarda grade 5 nörotoksisite yok
      • Bulgular: Fark yok
      • Sonuç: Hiperfraksiyonede % 25 düşük BED, fakat progresyonsuz ve toplam sağkalımda fark yok. Hiperfraksiyone ile şiddetli nörotoksisite geciktirilmiş fakat elimine edilmemiştir


  • MSKCC; 2006 (1992-1998) PMID 17008697 -- "Long-term follow-up of high-dose methotrexate-based therapy with and without whole brain irradiation for newly diagnosed primary CNS lymphoma." (Gavrilovic IT, J Clin Oncol. 2006 Oct 1;24(28):4570-4.)
    • Retrospektif. 57 hasta, ortalama 65 yaş, ortalama KPS 70. Tedavide 5 x yüksek doz metotreksat + vinkristin. Intra-Ommaya metotreksat, prokarbazin. Sonra 45 Gy RT, ardından 2 kür Ara-C. > 60 yaş hastalarda RT % 68 hastada ertelendi. Ortalama takip sağ olan hastalar için 9.6 yıl
    • Bulgular: Medyan OS 4.2 yıl, medyan progresyonsuz sağkalım 10.7 yıl. > 60 yaşta medyan OS 2.4 yıl (RT’ den bağımsız). < 60 yaşta medyan OS henüz elde edilmemiştir (çoğu KT – tüm beyin RT)
    • Sonuç: Sağkalım çok iyi. Yaşlı hastalarda tüm beyin RT sonraya bırakılmalı, genç hastalarda ise tüm beyin RT’ nin ertelenmesi hastalık kontrolünü zorlaştırabilir


  • Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG, (1991-97)
    • Faz II. 46 hasta. IV metotreksat (1 g/m2; gün 1,8) + lökovorin. BOS (+) hastalara 60 mg haftada 2 kez 3 hafta intratekal Ara-C, sonrasında BOS temizlenene kadar haftada 3 kez devam. Tüm beyin RT 15. günde başlandı, 45 Gy / 25 fx (180 cGy/gün) ; lokalize tutulumda 50.4 Gy’ e boost, diffüz ise tüm beyin 60 Gy
    • 2000 PMID 10653867, 2000 — "Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma." O'Brien P et al. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):519-26.
    • 2006 PMID 16198065, 2006 — "Combined-modality therapy for primary central nervous system lymphoma: Long-term data from a Phase II multicenter study." O'Brien PC et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Feb 1;64(2):408-13.
      • 5-yıl OS 37%, medyan sağkalım 36 ay. Nörotoksisite riski % 30
      • Sonuç: Önceki verilerle karşılatırıldığında, kombine modalite tedaviyle sonuçlar daha iyidir


  • CHOD-BVAM I/II (1990-1995)
    • Faz II iki prospektif çalışmada düşük doz tüm beyin RT değerlendirildi. 57 hasta. Başlangıç KT’ si CHOD/BVAM. KT sonrası tam cevap olursa hasta BVAM II çalışmasına transfer edildi (tüm beyin RT 30.6 Gy). Tam cevap olmazsa hasta BVAM I çalışmasına transfer edildi (tüm beyin RT 45 Gy + 10 Gy tek lezyona boost).
    • 2002 PMID 11773174 -- "Importance of radiotherapy in the outcome of patients with primary CNS lymphoma: an analysis of the CHOD/BVAM regimen followed by two different radiotherapy treatments." (Bessell EM, J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):231-6.)
      • Bulgular: Düşük doz tüm beyin RT sadece relaps için prediktördür: standart tüm beyin RT’ de % 29, düşük doz tüm beyin RT’ de %70 relaps. Yaş > 60 sadece OS’ ye etkili (rölatif düşük doz tüm beyin RT’ de % 60. risk 2.1). Genç hastalarda ( <60), tüm beyin RT dozu OS için prediktör: standart tüm beyin RT’ de % 92 vs düşük doz tüm beyin RT’ de % 60
      • Toksisite: < 60 yaşta RT’ ye bağlı demans insidansı düşük
      • Sonuç: Genç hastalarda yüksek doz metotreksat KT sonrası tüm beyin RT dozunun düşürülmesi relaps riskinde artış ve daha düşük sağkalıma neden olur


Ardışık WBRT-kemoDüzenle

  • NCCTG 96-73-51; 2006 (1998-2003) - PMID 16863926 — "Whole-brain radiotherapy and high-dose methylprednisolone for elderly patients with primary central nervous system lymphoma: Results of North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) 96-73-51." Laack NN et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Aug 1;65(5):1429-39.
    • ≥ 70 yaşta 19 hasta. Tüm beyin RT’ den 30 gün sonra, 5 gün günlük 1 gram metilprednisolon (Solu-Medrol), sonrasında progresyona kadar 1g / 28 gün
    • 6 aylık toplam sağkalım interim analizde %33, çalışma kapandı. En son sonuçlarda daha önceki NCCTG çalışmasına göre (CHOP + yüksek doz ara-C + tüm beyin RT; OS 7 ay, olaysız sürvi 4 ay) OS daha uzun (12.1 ay) ve olaysız sağkalım 11.7 ay
    • Sonuç: Yüksek doz metilprednisolon için ek çalışmalar gereklidir


WBRT +/- CHOPDüzenle

  • MRC (1988-95)
    • Faz III (primer SSS lenfoması için tek randomize çalışma). Hedef popülasyon 90 hastaan az olduğu için kapandı. 53 hasta, cerrahi sonrası 2:1 oranda RT->CHOP vs sadece RT olarak randomize edildi. RT dozu 40/20 tüm beyin + 14 Gy 2 cm marjine boost. RT-CHOP kolunda RT sonrası 6 kür CHOP verildi.
    • 2000 PMID 11002232 — "A medical research council randomized trial in patients with primary cerebral non-Hodgkin lymphoma: cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy." Mead GM et al. Cancer. 2000 Sep 15;89(6):1359-70. Median F/U 5 yrs.
      • Bulgular: Yaş ve KPS’ ye göre ayarlama yapıldığında toplam sağkalımda fark yok
    • Sonuç: Düşük hasta sayısı yüzünden sonuç vermek zor fakat CHOP’ un rolü belirsiz

Tekbaşına WBRTDüzenle

  • RTOG 8315 (1983-87)
    • Faz II prospektif tek kollu çalışma; doz eskalasyonu. 41 hasta. RT tüm beyin 40 Gy + tümör yatağı+2 cm marjine 20 Gy boost
    • 1992 PMID 1572835 — "Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315." Nelson DF et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(1):9-17.
      • Bulgular: medyan OS tanıdan itibaren 12.2 ay, 2-yıllık OS % 28; beyinde hastalık rekürrensi % 61
      • Prognostik faktörler: KPS >=70 medyan OS 23 ay vs. 6 ay; yaş <60 23 ay vs. 8 ay
      • Sonuç: Yüksek lokorejyonel rekürrens, belirgin lökoensefalopati ve kognitif bozukluk

Tekbaşına KemoterapiDüzenle

  • German PCNSL-SG; 2005 PMID 15653703 -- "High-dose methotrexate toxicity in elderly patients with primary central nervous system lymphoma." (Jahnke K, Ann Oncol. 2005 Mar;16(3):445-9. Epub 2005 Jan 14.)
    • Faz IV prospektif. 154 hasta, 619 yüksek doz metotreksat kürü, 4 g/m2, sonrasında lökovorin kurtarması
    • Toksisite: Grade >=3 < % 10; <60 veya >=60 ise fark yok
    • Doz redüksiyonu: <60 % 18 vs >60 % 44
    • Sonuç: Yüksek doz metotreksat yaştan bağımsız olarak güvenli bir tedavidir
  • German deferred WBRT; 2003 (1995-2001) PMID 14597744 -- "Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy." (Pels H, J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4489-95.)
    • Faz II tek kollu. 65 hasta. Yüksek doz metotreksat ve Ara-C bazlı KT (diğer KT ajanları deksametazon, vinka alkaloidleri, ifosfamid, CTX). Intraventriküler metotreksat, prednisolon ve Ara-C de kullanıldı. Ortalama takip 2.2 yıl
    • Bulgular: Tedavi başarısızlığına kadarki ortalama üre 17 yıl, medyan OS 4.2 yıl. > 60 yaşta medyan OS 2.8 yıl. < 60 yaş için median OS henüz mevcut değil
    • Toksisite: % 9 hasta tedavi komplikasyonu nedeniyle ölmüştür. % 3’ ünde kalıcı kognitif disfonksiyon gelişti
    • Sonuç: Yüksek doz metotreksat ve Ara-C ile primer tedavi oldukça verimlidir, sonuçlar KT + RT ile kıyaslanabilir durumda

RituxanDüzenle

  • MSKCC; 2007 PMID 17947720 -- "Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma." (Shah GD, J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4730-5.)
    • Prospektif. 30 hasta (ortalama yaş 57, KPS 70). 5-7 kür indüksiyon KT (R-MPV). Tam cevap alınırsa düşük doz 23.4 Gy tüm beyin RT; parsiyel cevapta standart 45 Gy RT. Sonrasında 2 kür Ara-C. Ortalama takip 3 yıl
    • Bulgular: 2-yıllık OS % 67, progresyonsuz sağkalım % 57. 7 kür sonrası tam cevap % 78, <=5 kür sonrası % 44
    • Toksisite: Grade 3-4 nötropeni, trombositopeni % 36, lökopeni % 23. Hastaların ~2/3’ ünde düşük doz tüm beyin RT.
    • Sonuç : Immunokemoterapi umut vadeden bir yaklaşımdır; dozu azaltılmıştüm beyin RT kontrolü kötü yönde etkilemeden nörotoksisiteyi elimine etmiştir


  • ASCO 2004: Abstract 1518 (2002-3) — "Combined immunochemotherapy with reduced dose whole brain radiotherapy (WBRT) for newly diagnosed patients with primary CNS lymphoma (PCNSL)." El Kamar FG.
    • Faz II. 14 hasta (planlanan 30). Rituxan + Methotrexate, Prokarbazin ve Vinkristin (MPV). 5-7 kür sonrası tam cevap ise 23.4 Gy, tam cevap değilse 45 Gy.

SunularDüzenle

  • ASCO 2004 - Video De Angelis LM - "Primary CNS Lymphoma: Update 2004"

DerlemelerDüzenle

  • MSKCC; 2007 - PMID 17591569 — "Primary central nervous system lymphoma." (Mohile NA, Semin Radiat Oncol. 2007 Jul;17(3):223-9.)
  • MGH; 2006 - PMID 16525183 — "Primary CNS Lymphoma." (Batchelor T et al. J Clin Oncol. 2006 Vol 24, No 8 (March 10), 2006: pp. 1281-1288.)
  • Yale; 2006 - PMID 16613654 — "Primary lymphoma of the nervous system." (Baehring JM et al. Cancer J. 2006 Jan;12(1):1.)